作者：毕齐，首都医科大学附属北京安贞医院神经内科主任。中国微循环学会神经变性病专业委员会副主任委员。
原文请见：《中国全科医学》2015年4月第18卷第12期
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脑卒中是当今世界危害人类生命健康的最主要疾病之一，脑卒中发病的平均年龄正逐年下降，但目前为止针对青年缺血性脑卒中病因筛查方法的研究仍相对较少，早期诊断及对因治疗仍是临床的一大难题，系统、有针对性的检查有助于明确诊断，降低隐源性脑卒中(CS)的比例，有益于针对性治疗。本文采用系统评价检索策略，根据检索结果对青年缺血性脑卒中病因筛查的研究现状做一综述。
1、检索策略
检索2009年1月-2014年5月发表的文献，中文数据库包括中国期刊全文数据库、万方数据库，将“青年”与“卒中”“脑血管病”、 “脑血栓” 、“脑梗死”之一作为关键词，“青年”与“隐源性”、“心源性”、“原因不明栓塞性卒中”之一作为关键词；英文数据库为PubMed，将“young”与“stroke”、“cryptogenic”之一作为关键词， “young”与“cardioembolism” 、“embolism stroke of unknown source”之一作为关键词，检索有关青年缺血性脑卒中病因学筛查研究的文献，共检索出中文文献146篇(包括Meta分析1篇) ，英文文献85篇(包括指南3篇、Meta分析8篇)。以指南、专家共识、随机对照研究及病例数＞100例的观察性研究为入选标准，最终纳入中文文献4篇，英文文献52篇。
2、青年缺血性脑卒中、心源性脑卒中(CES)及CS的定义及相互关系
2. 1 青年缺血性脑卒中
青年缺血性脑卒中是以年龄界定的脑卒中。目前，对于青年缺血性脑卒中尚无确切定义，虽然有研究将青年缺血性脑卒中定义为15~49岁，但大多数研究将年龄限制在18~45岁。需注意，这一限定是人为的，青年缺血性脑卒中和传统的老年缺血性脑卒中并无明确界限。有研究表明，年龄越大，青年缺血性脑卒中的病因构成就越逐渐接近于老年缺血性脑卒中，早发的动脉粥样硬化和与之相关的传统因素作用也越明显。因此，对青年缺血性脑卒中的诊治及预防须注意个体化原则，切不可仅根据年龄做一简单区分。
2. 2 CES
CES是来源于心脏的血栓栓子通过循环导致脑动脉栓塞引起相应脑动脉功能障碍的临床综合征，占全部脑卒中患者的20%左右。
CES目前尚无公认的诊断标准，1993年发表的TOAST 中诊断标准为：临床表现及影像学表现与大动脉粥样硬化型相似; 既往有多次及多个脑血管供应区的短暂性脑缺血发作(TIA)或脑卒中，或有全身性栓塞证据; 心电监测、心脏超声或冠状动脉造影等证实至少有1种心源性栓子或至少存在1 种心源性疾病。2010年欧洲心脏病学会(ESC)的推荐意见可能对诊断有所帮助:
(1)突然发作的脑卒中症状，尤其是无TIA病史、本次为严重的首发脑卒中；
(2)年长患者发生严重脑卒中[美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)≥10分; 年龄≥10 岁]；
(3)不同动脉分布区栓塞: 空间多发(前后循环同时梗死、双侧梗死) 、时间多发(不同年龄的梗死灶)；
(4)其他系统性血栓栓塞的征象( 肾脏和脾脏的楔形梗死、Osler splits、Blue toe - syndrome)；
(5)梗死血管分布主要是皮质，或者皮质下大灶豆纹动脉区梗死；
(6)急诊第1次CT示大脑中动脉高密度影( 且无同侧颈内动脉严重狭窄)；
(7)闭塞大血管快速再通。
另外STAF(score for the targeting of atrial fibrillation)评分有助于鉴别CES与动脉源性脑卒中，其具体内容为:
(1)年龄＞62岁=2分；
(2)基础NIHSS 评分≥8分=1分；
(3)左心房扩大超过35mm=2分；
(4)血管原因: 找不到血管狭窄=3分。
总分为8分，≥5分者90%为CES。
2. 3 CS
经典的TOAST分型认为，CS包括3方面含义: 未接受完整评价者; 经评估未能发现病因者; 发现2种或多种可能病因，但不能确定哪种为实际病因者(TMC) 。2009年Timsit等明确将CS定义为经过积极排查，仍缺乏可以解释其发生原因的脑卒中，而将CS、TMC及未经完整评估者总称为原因未明的脑卒中。依据这一定义， CS占全部脑梗死的15.0%~42.5%。
原因不明的栓塞性脑卒中(ESUS)作为一种特殊的CS，其诊断标准为影像检查示非腔隙性脑梗死，梗死近端血管狭窄＜50%，无大的心源性栓塞的病变。ESUS患者栓塞有可能来自心脏，有可能需要抗栓治疗或新型抗凝剂。
需要注意的是，CS是一个不稳定的定义，是随着影像学技术、生物化学及分子生物学等检测手段的不断发展而逐渐变化的。自CS的概念被提出以来，许多学者致力于对CS的病因、发病机制等研究，在此基础上获得二级预防的循证医学证据，以利于改善此类患者的生活质量。
2. 4 三者关系
青年缺血性脑卒中、CES、CS三者间有着密切的关联，理论上讲青年缺血性脑卒中应该包括CES及CS，由于目前尚无公认的青年缺血性脑卒中筛查程序，不同研究经过不同的筛查程序得到CS 的比例在25%左右，而大部分CS经过进一步评估可能诊断为CES。
病因诊断的准确与否取决于诊断程序是否完整，理论上讲程序越是完整合理，CS在病因学诊断中所占比例就会下降；反之如果CS在诊断中占的比例过大，说明其诊断程序有一定问题，存在漏诊情况。因此，一个完整合理的脑卒中诊断程序是正确评估脑卒中病因学的重要前提。
3、青年缺血性脑卒中的流行病学
脑卒中发病的平均年龄正逐年下降。最新的流行病学研究显示，20~64岁中青年缺血性脑卒中患者占全部脑卒中患者的43%，这一比例在低收入国家为51%，在高收入国家只有34%，可能与低收入国家心血管危险因素增加有关。青年缺血性脑卒中发病率为每年(8.7~11.3)/10万，由于各研究对象入选年龄、人种不同数据差异较大，但多数结果表明，其中主要为缺血性脑卒中，并且青年缺血性脑卒中随年龄增长发病率明显升高，这可能与吸烟、饮酒、肥胖、高血压等危险因素的暴露率较高有关。
我国是全世界脑血管疾病发病率最高的国家之一，2003年一项研究收集了64558例18~45 岁青年缺血性脑卒中患者，结果显示，我国青年缺血性脑卒中占脑卒中住院患者总数的9.77%，且发病率随年龄增长显著升高，40~45岁者占青年缺血性脑卒中总数的一半以上。2010年Bi等研究了中国35~45岁青年缺血性脑卒中的发病率及危险因素，得出中国35~45岁脑卒中患者中94.3%为缺血性脑卒中，73.0%为男性; 危险因素依据暴露率高低依次为高血压、吸烟、饮酒史、既往脑卒中病史、心脏疾病、糖尿病及高脂血症。
4、青年缺血性脑卒中的病因分型
缺血性脑卒中诊断取决于采用的病因分类系统，目前国际公认的分类系统主要有3种：TOAST分型、CCS(Causative Classification System)分型和ASCO(Atherothrosclerosis，Small vessel disease，Cardiac causes，and Other)分型。其中TOAST分型目前在临床上最为常用，该分型将缺血性脑卒中病因分为5类：(1)大动脉粥样硬化型(LAA) ，指颅内/颅外大动脉粥样硬化型；(2)心源性栓塞型(CE)，包括主动脉弓源性脑栓塞(ABE)；(3)小血管闭塞型(SVO)；(4) 其他病因型(ODE)；(5)病因不确定型(UE)或CS。2012年国内学者提出CISS(Chinese ischemic strokesubclassification)，将ABE明确归类在LAA 中，但这一分型方法尚未广泛应用于国外。青年缺血性脑卒中的病因分布国内外研究有所不同，2012年张鹏等和郭旭分别发表论文，收集18~44岁青年缺血性脑卒中患者相关资料， 其TOAST分型: LAA 100 例(44.25%) ， SVO 66例(29.20%)，CE 33例(14.6%)，ODE 17(7.5%) ，UE 10例(4.4%)；而国外研究中LAA多数在20%左右，另外50%~80%病因主要为CE或CS。
5、临床青年缺血性脑卒中筛查的现状
目前为止，针对青年缺血性脑卒中病因筛查方法的研究仍相对较少，国内外尚无公认的青年缺血性脑卒中病因筛查程序。如能制定规范的病因筛查流程，可有效节约临床成本，减少患者的经济负担，方便医生临床操作。
2012年郭旭在研究中提出，青年缺血性脑卒中病因筛查流程(见图1) : 首先考虑是否为动脉疾病，其筛查项目包括: 血糖、24h血压监测、血脂、同型半胱氨酸、经颅多普勒超声(TCD) 、超声心动图、颅内外血管超声( 包括颈动脉、椎动脉、锁骨下动脉、四肢动脉) 、颅脑CT/MRI，颅脑CT血管造影(CTA)/磁共振血管造影(MRA)等; 非动脉粥样硬化主要见于栓塞性病因，筛查项目包括: 动态心电图、经胸超声(TTE) 、血管内超声心动图等。
图1 青年缺血性脑卒中病因筛查流程图
5. 1 长程心电监测与阵发性心房纤颤(PAF)
CS患者中10%~20%有PAF，其中14%~27%发作持续时间很短，需长程心电监测才能发现。来自剑桥大学的Cotter等利用植入性循环心电检测仪(ILR)研究CS患者PAF发生情况，该研究对所有入选患者入院时行影像及至少24h动态心电图检查，随后植入ILＲ监测设备。ILR检测到PAF的平均时间为48d(0~154d) ，PAF检出率达到25.5%，明显高于经标准程序检出得到的检出率。由于大部分研究缺少同样年龄的非脑卒中组作为对照，目前对于PAF持续多长时间会大幅增加脑卒中的风险仍无明确规定，脑卒中后持续多长时间的心电监测阴性才能排除PAF也一直未能达成共识。2014年美国心脏协会/美国卒中协会(AHA/ASA) 二级预防指南认为，对于发病6个月内CS患者进行长程心电监测(≈30d) 是合理的(Ⅱa级推荐，C级证据) 。
5. 2 卵圆孔未闭(PFO)筛查
PFO是目前最受关注的CS病因，流行病学研究表明，正常人群有高达27%的PFO发病率，在CS患者中，这一概率达到44%~66%，提示PFO引起的反常栓塞和CS 有关，但设法找出那些与脑卒中相关的PFO患者仍很困难。诊断PFO的不同技术间存在差异。经食管超声(TEE)是目前诊断PFO的首选方法，其诊断PFO的灵敏度和特异度可达到100%。TTE检查快捷、痛苦小，但较TEE 灵敏度低，特异度可达到100%。因此，TTE阴性而临床上强烈怀疑PFO时应行TEE。
美国2014年国际卒中大会上报道的最新研究结果显示，在诊断CS患者的PFO时，TCD优于TEE。TCD可在脑血液循环中探测到来自PFO的造影剂微泡，从而推测在心脏水平存在右向左分流。TCD检测PFO的灵敏度高(>90%) ，然而特异度则较低(65%~90%)，此外TCD还可用于检测经导管封堵术后的残余反流。
5. 3 房间隔瘤(ASA)
ASA是指房间隔局部或整体呈现一种瘤状凸向任何一侧心房的心脏结构异常。可累及整个房间隔，也可仅局限于卵圆窝。ASA的形成与房间隔结缔组织先天性缺陷或左、右心房存在的房内压差有关。国外研究发现，脑卒中患者的ASA检出率明显高于正常对照组，ASA引起的反常栓塞是CS 的主要原因。
ASA的诊断主要依靠影像学检查，包括超声心动图、MRI、心血管造影术等，其中超声心动图在ASA的诊断当中具有独特的优势。ASA缺乏统一的诊断标准，目前仍广泛采用Hanley等提出的标准：(1)瘤体膨出超过房间隔平面≥15mm；(2) 心动周期中房间隔摆动≥15mm；(3)ASA基底部≥15mm。满足其中1条即可诊断。
5. 4 主动脉粥样硬化
30%的脑卒中患者存在主动脉弓粥样斑块，提示主动脉弓粥样斑块与脑卒中存在明确的因果关系。虽然TCD、彩超、MRA、CTA等这些无创性的检查手段已作为动脉源性脑栓塞的常规方法在临床应用，但主动脉弓位于胸腔内，用常规TTE很难清楚地观察血管壁及其斑块。对于经过常规检查仍不明原因的CS患者，主动脉弓是一个需要关注的部位，特别是患者存在经典的、多发的、以皮质梗死为主即栓塞性卒中时。检查主动脉粥样硬化最简单的方法是利用TEE，可以直接看到一些血栓的脱落; 也可以用多排螺旋CT看到斑块及斑块钙化。但由于没有明确的证据支持，主动脉弓超声、CTA或MRI等影像学检查并不作为脑卒中患者的常规检查。
综上所述，青年缺血性脑卒中的发病率正逐年升高，其中CS占很大比例，而这部分患者中大部分为CES。随着医学技术的发展，PFO、PAF、主动脉弓粥样斑块与脑卒中的关系逐渐明确，可以通过TEE、TCD等检查明确病因。规范的病因筛查流程，可有效节约临床成本，减少患者的经济负担，方便医生临床操作。